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Structure et mécanisme d’action des éléments non codants de l’ARN régulant l’expression des protéines impliquées dans le développement et la progression du cancer.

Chez les eucaryotes, l’initiation de la traduction débute par le recrutement du ribosome sur l’ARNm à l’aide d’une ‘coiffe’ m7G en 5’ et des facteurs d’initiation (eIFs), suivis par la reconnaissance fiable de son codon d’initiation. Le recrutement du ribosome sur l’ARNm est suivi par l’assemblage ordonné des différents complexes d’initiation (CIs): i) 48S actif (48S CI) puis, suite à l’interaction avec la grande sous-unité ribosomique 60S, ii) 80S CI. Bien que prédominant pour les ARNm cellulaires, ce modèle classique d’initiation de la traduction est compromis dans des conditions de stress, notamment celles liées au microenvironnement des cellules tumorales, telles que l’hypoxie, la privation de nutriments et la réponse immunitaire. Néanmoins, la traduction d’un sous-ensemble d’ARNm cellulaires codant pour des régulateurs du développement tumoral est maintenue par des mécanismes alternatifs faisant appel à des protéines de liaison à l’ARN ou des éléments contenus dans l’ARNm lui-même (les sites d’entrée des ribosomes internes (IRES), modifications d’ARN, G-quadruplexes, µORF), souvent retrouvés dans le 5’UTR de leur mRNA. Parmi eux, l’ARNm du facteur 1α induit par l’hypoxie (HIF-1α) et de la β-caténine sont particulièrement intéressants car le maintien de leur traduction favorise la persistance et la plasticité des cellules cancéreuses. A ce jour, nos connaissances sur un éventuel mécanisme de traduction alternatif soutenant la traduction de l’ARNm de HIF-1α et β-caténine sous hypoxie doivent encore être prouvées et plusieurs questions restent ouvertes : i) quels sont les déterminants structurels et/ou de séquence pour leur traduction lorsque l’initiation canonique est altérée ? ii) Comment le ribosome interagit-il avec ces déterminants ? La structure de la coiffe M7G est-elle nécessaire ? Existe-t-il des eIFs spécifiques et/ou des trans-acting factors nécessaires ?

L’objectif principal de notre recherche est d’obtenir un aperçu au niveau atomique du mécanisme de l’initiation alternative de la traduction induite par l’hypoxie régulant l’expression de HIF-1α et de la β-caténine en utilisant une combinaison d’approches biochimiques (cartographie de la structure de l’ARN, traduction in vitro et transfection de l’ARN cellulaire), biophysiques (thermodynamique et cinétique) et de biologie structurale (Cristallographie aux rayons X et cryomicroscopie électronique, cryo-EM).

Cette étude devrait donc permettre d’identifier les caractéristiques structurales des ARNm et/ou les facteurs jouant un rôle central dans la traduction des ARNm HIF-1α et β-caténine pendant la privation d’O2, qui pourraient devenir des cibles pour une nouvelle classe de médicaments anticancéreux.