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Le récepteur inhibiteur B and T lymphocyte attenuator (BTLA): expression et fonction au cours de la pathogenèse lupique

Fanny Monneaux (responsable, PhD), Lucie Aubergeon (doctorante), Léa Gherardi (M2).

Participation au projet: JE Gottenberg (MD, PhD), Renaud Felten (MD), H Dumortier (PhD), H Dali (TCE CNRS), JD Fauny (IR1 CNRS), D Lamon (TCS CNRS), F Lhericel (TCN CNRS)

Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie auto-immune systémique et chronique qui entraîne une inflammation de nombreux organes comme la peau, les reins ou le système nerveux par exemple. Dans le contexte lupique, les LB auto-réactifs jouent un rôle central de par leur capacité à se différencier en plasmocytes, qui produisent des auto-anticorps capables de se déposer dans les organes cibles sous la forme de complexes immuns, déclenchant ainsi, une atteinte systémique. La différenciation des lymphocytes B (LB) auto-réactifs en plasmocytes (PL) est médiée par les lymphocytes T CD4+ (LT), surlignant l’importance de la communication entre LB et LT. Le dialogue entre les LT et les LB, peut être régulé par différents mécanismes, l’un d’eux étant la balance entre les molécules co-stimulatrices et co-inhibitrices exprimées à la surface des LT et des LB.

B and T lymphocyte attenuator (BTLA) est un récepteur co-inhibiteur exprimé à la surface de nombreuses cellules myéloïdes et lymphoïdes. BTLA possède un domaine intracellulaire qui contient des motifs inhibiteurs permettant le recrutement de phosphatases, conférant ainsi à BTLA, la capacité d’inhiber l’activation des lymphocytes en réponse à son interaction avec son ligand HVEM (HerpesVirus Entry Mediator). Des souris déficientes pour BTLA présentent une sensibilité accrue au développement d’une encéphalite autoimmune expérimentale, indiquant un rôle protecteur de BTLA dans le contrôle des réponses inflammatoires excessives.

Notre projet vise à définir l’implication du récepteur inhibiteur BTLA au cours du lupus, à la fois dans des modèles murins et à partir de prélèvements de patients. Dans cet objectif, notre programme s’articule autour de deux axes :

  1. chez les patients atteints de lupus, nous analysons l’expression et la fonctionnalité de la voie BTLA et nous explorons les mécanismes pouvant réguler son expression.
  • dans les modèles murins de lupus, nous étudions l’implication de BTLA dans la pathogenèse du lupus et évaluons le potentiel thérapeutique de molécules ciblant la voie BTLA.

Références en lien avec le projet :

Sawaf M, Fauny JD, Felten R, Sagez F, Gottenberg JE, Dumortier H and Monneaux F. (2018) Defective BTLA functionality is rescued by restoring lipid metabolism in lupus CD4+ T cells. JCI Insight 3,e99711.

Financement :

Société Française de Rhumatologie (SFR), Fondation Arthritis Courtin