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Implication du stroma des organes lymphoïdes dans le développement des réponses auto-immunes au cours du lupus

Hélène Dumortier (responsable, PhD), Annaïck Airoldi (doctorante), Hayet Dali (TCE CNRS)

Participation au projet : JD Fauny (IR1 CNRS), D Lamon (TCS CNRS), F Lhericel (TCN CNRS)

Les ganglions lymphatiques sont des organes lymphoïdes secondaires (OLS) composés de cellules immunitaires et de cellules stromales (1 à 5%), longtemps considérées comme une armature passive mais désormais reconnues comme protagonistes des processus immunitaires physiologiques et pathologiques. En effet, les cellules stromales semblent impliquées dans la tolérance périphérique, et quelques études transcriptomiques ont également démontré des modulations rapides et réversibles du stroma lors de pathologies infectieuses. Néanmoins, son importance est méconnue lors de maladies auto-immunes inflammatoires chroniques comme le lupus érythémateux disséminé.

Fig.1│Les sous populations stromales du ganglion lymphatique. A) Représentation schématique d’une coupe transversale d’un ganglion lymphatique entouré par une capsule conjonctive qui aménage un sinus sous capsulaire dans lequel circule la lymphe amenée par les vaisseaux lymphatiques afférents formés par les B) Cellules Endothéliales Lymphatiques (LEC). Le ganglion se divise en trois zones que sont : le cortex qui contient les follicules B au sein desquels les Cellules Dendritiques Folliculaires (FDC) sont présentes, le paracortex ou la zone T dans laquelle les C) Cellules Réticulaires Fibroblastiques (FRC) forment un réseau 3D en synthétisant les composants principaux de la Matrice Extracellulaire (MEC) permettant la circulation des leucocytes, des molécules solubles et des antigènes. Enfin, on retrouve au centre du ganglion, la médulla dans laquelle prennent naissance les vaisseaux lymphatiques efférents quittant le ganglion. Les cellules Marginales Réticulaires (MRC) situées à l’interface entre le sinus sous-capsulaire et la naissance des follicules B participent à l’architecture et aux transports d’antigènes solubles. D) Les LB, LT et DC entrent dans le ganglion via des veinules à endothélium épais (« High EndotheliumVenules » ou HEV) formées par des Cellules Endothéliales Sanguines (BEC) qui participent également à la formation des vaisseaux sanguins classiques irriguant le ganglion. (Schéma réalisé via BioRender)

Depuis de nombreuses années, nous nous intéressons aux mécanismes responsables de la pathogénèse lupique. Le lupus est une maladie auto-immune caractérisée par une inflammation chronique et la production d’auto-anticorps. Certains d’entre eux sont pathogènes car ils participent aux événements liés à l’inflammation se produisant dans des organes cibles tels que les reins. Les lésions rénales surviennent chez la majorité des patients et peuvent entraîner des dommages irréversibles. Nous avons montré que des agrégats hautement organisés de cellules immunitaires et stromales, ressemblant à des OLS et appelés organes lymphoïdes tertiaires (OLT), se développent dans les reins du modèle murin de lupus spontané NZB/W et participent aux réponses auto-immunes locales.

Au regard du rôle récemment décrit des cellules stromales dans la régulation de l’immunité et la tolérance au soi, nous avons émis l’hypothèse que des modifications du stroma pourraient favoriser le développement de l’auto-immunité. Afin de valider notre hypothèse, notre projet se propose de répondre à trois questions fondamentales :

  1. Existe-t-il une signature transcriptomique stromale spécifique au cours du développement de la pathologie lupique?
  2. Les cellules stromales sont-elles des acteurs clés de la rupture de tolérance associée au lupus ?
  3. Quel est le rôle du stroma dans la néogenèse et le maintien des OLT ?

Références en lien avec le projet :

Lacotte S, Dumortier H, Décossas M, Briand JP and Muller S (2010) Identification of new pathogenic players in lupus: autoantibody secreting cells are present in nephritic kidneys of (NZBxNZW)F1 mice. J. Immunol. 184, 3937-3945.

Le Coz C, Veber R, Lecomte S, Studer M, Fauny JD, Monneaux F and Dumortier H. Characterization of inflammatory infiltrates in lupus nephritic kidneys reveals functional stroma-and germinal center-containing tertiary lymphoid structures (en préparation).

Financement :

Société Française de Rhumatologie (SFR)