Un nouvel agoniste de STING dans l’immunité antivirale chez les drosophiles

La voie cGAS-STING régule la production d’interférons et l’induction de l’immunité antivirale chez les mammifères. La découverte que les animaux, des coraux aux humains, expriment de nombreux récepteurs apparentés à cGAS (cGAS-like receptors) suggère qu’ils jouent un rôle fondamental dans l’immunité innée. Un article publié le 12/09/2023 dans la revue Immunity révèlent que les récepteurs cGLRs évoluent rapidement chez les mouches drosophiles et produisent au moins quatre dinucléotides cycliques en réponse aux infections virales. L’un d’entre eux, le 2′3′-c-di-GMP, était inconnu jusqu’ici et est un meilleur agoniste de STING que cGAMP chez la drosophile.

L’immunité innée, qui forme la première ligne de défense contre les infections chez les animaux, repose sur des familles de récepteurs baptisés « pattern recognition receptors » ou PRR, qui reconnaissent des motifs moléculaires caractéristiques. Dans le cas des virus, qui exposent peu de cibles au système immunitaire, ce sont en général les acides nucléiques, ADN ou ARN, qui sont reconnus. Ainsi, chez les mammifères, des PRR de la famille des Toll-like receptors (TLRs) ou de celle des RIG-I-like receptors (RLRs), alertent la cellule sur la présence d’ARN ou d’ADN dans leur cytoplasme. En outre, l’enzyme cGAS détecte la présence d’ADN dans le cytosol des cellules, ce qui déclenche la production d’un dinucléotide cyclique (DNC), le 2′3′-cyclic GMP-AMP (2′3′-cGAMP). Celui-ci va se fixer à la protéine STING, qui activera alors les kinases qui phosphorylent les facteurs de transcription NF-kB et IRF3 pour induire la synthèse d’interférons.

Chez la mouche du vinaigre Drosophila melanogaster, un organisme modèle, deux récepteurs apparentés à cGAS, cGAS-like receptor (cGLR)1 et cGLR2, produisent du 2′3′-cGAMP mais aussi du 3′2′-cGAMP pour activer STING et l’immunité antivirale. Dans le cadre d’une collaboration avec des équipes chinoise (Guangzhou Medical University) et américaine (Harvard), les chercheurs ont exploré la réponse immunitaire déclenchée par les DNCs dans 14 espèces de drosophiles différentes, couvrant 50 millions d’années d’évolution. Contre toute attente, ils ont observé que ni le 2′3′-cGAMP ni le 3′2′-cGAMP n’étaient capables de protéger les mouches de trois espèces, dont D. serrata. Ce résultat a amené les scientifiques à rechercher s’il existait d’autres CDNs. Ils ont ainsi pu montrer que plusieurs DNCs étaient produits dans les mouches D. melanogaster en réponse aux infections virales, dont le 2′3′-c-di-GMP, qui n’avait pas été décrit dans la nature jusqu’ici. Ce DNC est un meilleur agoniste de STING que cGAMP chez D. melanogaster, et il active également une forte réponse antivirale chez l’espèce D. serrata.

Ces travaux amènent un éclairage nouveau sur une famille émergente de récepteurs de l’immunité innée et illustrent comment des approches évolutives exploitant la biodiversité peuvent permettre de découvrir de nouvelles petites molécules régulatrices des infections virales.

En savoir plus :

The virus-induced cyclic dinucleotide 2′3′-c-di-GMP mediates STING-dependent antiviral immunity in Drosophila

Cai H, Li L, Slavik KM, Huang J, Yin T, Ai X, Hédelin L, Haas G, Xiang Z, Yang Y, Li X, Chen Y, Wei Z, Deng H, Chen D, Jiao R, Martins N, Meignin C, Kranzusch PJ, Imler JL

Publié dans Immunity (12 septembre 2023)

Contact chercheur :

Jean-Luc Imler

Professeur, Université de Strasbourg
jl.imler@ibmc-cnrs.unistra.fr
03 88 41 70 37 / 06 32 27 86 08

Modèles Insectes d’Immunité Innée (CNRS)
Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire
2 allée Konrad Roentgen, 67084 Strasbourg Cedex